Статьи

Приводимые далее материалы предназначены только для специалистов здравоохранения, содержат информацию о свойствах препарата, данные клинических наблюдений и научную оценку эффективности и безопасности. 

Сравнение различных форм эстрогенов

1. Vartanyan E., Tsaturovaa K. and Devyatova E. Thin endometrium problem in IVF programs GYNECOLOGICAL ENDOCRINOLOGY 2020, VOL. 24, NO. S1, S24–S27 (Вартанян Э, Цатурова К, Девятова Е. «ПРОБЛЕМА ТОНКОГО ЭНДОМЕТРИЯ В ПРОГРАММАХ ВРТ»)

Наблюдательное мультицентровое исследование по сравнению эффективности разных лекарственных форм препаратов эстрогенов у пациенток с тонким эндометрием. Сделаны выводы, что различные формы эстрогенов обладают сопоставимой эффективностью (частота наступления беременности (62,7 % v.s. 53.3%), “take home baby” (35.1%v.s. 34.5%) и сопоставимыми побочными эффектами. Однако  продолжительность курса и дозы эстрогенов были значительно ниже при применении трансдермальной формы (Дивигель). Современные методы диагностики состояния эндометрия (сонографические показатели - адекватная толщина, перфузия и перистальтика эндометрия) продемонстрировали преимущества применения трансдермальной формы эстрогенов. Общий вывод: применение трансдермальной формы эстрогенов (Дивигель, Орион Корпорейшн) более безопасно, поскольку обеспечивает адекватный прирост эндометрия при значимо меньшей дозировке.

https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/09513590.2020.1816724?needAccess=true

2. Derzko C, Sergerie M, Siliman G, Alberton M, Thorlund K Comparative efficacy and safety of estradiol transdermal preparations for the treatment of vasomotor symptoms in postmenopausal women:an indirect comparison meta-analysis. Menopause, Vol. 23, No. 3, 2016 (Derzko C с соавт., «Сравнительная эффективность и безопасность трансдермальных препаратов эстрадиола при лечении вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе: мета-анализ непрямых сравнений». Перевод)

При проведении непрямого сравнения разных вариантов лечения с помощью сетевого мета-анализа нами было показано, что эффективность препарата Дивигель 0,25 мг с точки зрения уменьшения частоты и тяжести приливов была сравнима с таковой препарата Дивигель 0,5 мг и препарата Эстрожель в дозах 0,75 мг и 1,5 мг. В целом, наш анализ показал, что Дивигель 1,0 мг был связан с самым лучшим профилем эффективности. Сетевой мета-анализ также показал, что применение препарата Эстрожель 1,5 мг было связано с самым низким значением снижения частоты приливов.         

https://journals.lww.com/menopausejournal/Abstract/2016/03000/Comparative_efficacy_and_safety_of_estradiol.12.aspx

3. Ferrer-Molina P, Calatayud-Lliso C, Carreras-Collado R, Muñoz-García M, Díaz-Bachiller M, Blanes-Espí J, Checa M, «Oral versus transdermal oestrogen delivery for endometrial preparation before embryo transfer: a prospective, comparative, randomized clinical trial». RBMO VOLUME 37 ISSUE 6 2018 (Р Ferrer-Molina с соавт., «Оральные или трансдармальные формы эстрогенов для подготовки эндометрия к переносу эмбриона: проспективное, сравнительное, рандомизированное, клиническое исследование».)

140 женщин, 18-50 лет, готовящихся к переносу эмбриона, получавшие орально эстрадиола валерат (2 мг/сут 2-7 д.м.ц., 4 мг/сут с 8 д.м.ц.) или трансдермально эстрадиола гемигидрат (пластырь 75 мкг/сут 2-6 д.м.ц. и 2 пластыря по 75 мкг с 7 д.м.ц.). Применение трансдермальной формы эстрадиола позволяет достигать толщины эндометрия более 7 мм на более низких плазменных концентрациях эстрадиола (159.2 pg/ml против 237.1 pg/ml при использовании оральной формы; P < 0.001), что обеспечивает перенос эмбриона в приближенных к физиологическим условиях концентрации гормона и большую безопасность для пациентки. Разницы по клиническим исходам не выявлено.

https://www.rbmojournal.com/article/S1472-6483(18)30432-2/fulltext

4. Corroenne R, Hachem H, Verhaeghe C, Legendre G,DreuxC, Jeanneteau Р, Descamps P, May-Panloup P,Bouet P «Endometrial preparation for frozenthawed embryo transfer in an artificial cycle: transdermal versus vaginal estrogen». Scientific Reports (2020) 10:985 (Corroenne R с соавт., «Подготовка эндометрия для криопереноса в искусственном цикле: трансдермальные или вагинальные эстрогены»).

Проспективное когортное исследование 318 пациенток, получавших эстрогены трансдермально (Т-группа) или вагинально(V-группа). Количество рожденных живых детей было сравнимо в обеих группах (18% vs 19%, p = 0.1). Однако в Т-группе отмечен значительно более низкий уровень эстрадиола в плазме крови (268 vs 1332 pg/ml, p < 0.001), толщина эндометрия к 10 дню терапии – значительно выше (9.9 vs 9.3 mm, p = 0.03); продолжительность терапии меньше (13.6 vs 15.5 дней, p < 0.001); удовлетворенность и переносимость терапии выше.

https://www.researchgate.net/publication/338743703_Endometrial_preparation_for_frozen-thawed_embryo_transfer_in_an_artificial_cycle_transdermal_versus_vaginal_estrogen

5. Tehraninejad ES, Kabodmehri R., Rashidi BH, Jafarabadi M, Keikha F, Masomi M, Hagholahi F “ Trans dermal estrogen (oestrogel) for endometrialpreparation in freeze embryo transfer cycle: An RCT». Int J Reprod BioMed Vol. 16. No. 1. pp: 51-56, January 2018 (Tehraninejad ES с соавт., «Трансдермальный эстроген (эстрожель) для подготовки эндометрия в цикле переноса замороженного эмбриона: РКИ»).

100 женщин в протоколах криопереноса получали 8 mg/сут эстрадиола валерата (табл)- Группа 1; или 6 mg/сут трансдермального геля – Группа 2 – с первого дня менструального цикла до достижения толщины эндометрия 8 мм. Количество биохимических и клинических беременностей, осложнений терапии в группах не отличалось. Во 2 группе (трансдермальная форма) количество абортов было значительно ниже (p=0.035), a количество развивающихся беременностей и рождения живых детей – значимо выше (p=0.035).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5899770/

6. Canonico М, Plu-Bureau G, Lowe G, Scarabin PY, «Hormone replacement therapy and risk of venousthromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis» BMJ May 2008;336:1227-1231 (Canonico М, с соавт., « Гормоно-заместительная терапия и риск венозной тромбоэмболии у женщин в постменопаузе: систематический обзор и метаанализ»).

Данный метаанализ наблюдательных и рандомизированных контролируемых исследований показал, что использование оральных форм эстрогенов увеличивает риск венозной тромбоэмболии в два-три раза. Этот риск особенно высок в течение первого года терапии и у женщин с повышенным риском ВТЭ. Комбинированный анализ наблюдательных исследований продемонстрировал отсутствие значительного увеличения риск венозной тромбоэмболии у женщин, применяющих трансдермальные формы эстрогена.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2405857/

Эстрогены в репродуктивной медицине

7. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Кайгородова Л.А., Токтар Л.Р., Покуль Л.В., Тулупова М.С. «Тонкий» эндометрий – современный взгляд на проблему». Фарматека № 6 — 2018

Обзор посвящен анализу состояния проблемы. Описаны особенности клиники и диагностики синдрома «тонкого» эндометрия, определены принципы подбора терапии, направленной на восстановление морфофункционального состояния эндометрия.

Статья доступна на сайте журнала, права принадлежат журналу “Фарматека”.

https://pharmateca.ru/ru/archive/article/36344

8. Межевитинова Е.А., «Трансдермальные эстрогены у женщин репродуктивного возраста (в помощь практикующему врачу)» Гинекология 2016, ТОМ 18, №2, 102-106

В статье рассматриваются проблемы, ассоциированные с ролью и значимостью эстрогенов в сохранении и поддержании репродуктивного здоровья женщин. Приведены причины и потенциальные последствия гипоплазии эндометрия. Представлены возможности трансдермальных эстрогенов (препарат Дивигель), описаны их клинико-фармакологические особенности, собственный опыт и схемы подготовки к беременности женщин репродуктивного возраста, имеющих гипоплазию эндометрия.

Статья доступна на сайте журнала, права принадлежат журналу “Гинекология”.

https://cyberleninka.ru/article/n/transdermalnye-estrogeny-u-zhenschin-reproduktivnogo-vozrasta-v-pomosch-praktikuyuschemu-vrachu/viewer

9. Краснопольская К.В., Назаренко Т.А, И.Ю. Ершова «Современные подходы к оценке рецептивности эндометрия (обзор литературы)» Проблемы репродукции, 5, 2016

Представлен обзор морфологических (ультразвуковых), гемодинамических (допплерографических), ультраструктурных (электронно-микроскопических), иммунологических и молекулярно-генетических параметров, используемых в качестве маркеров эндометриальной рецептивности. Рассматривается диагностический потенциал этих методов, а также перспективы их использования (с учетом их цены и клинической значимости получаемой информации) в широкой клинической практике.

Статья доступна на сайте журнала, права принадлежат журналу “Проблемы репродукции”.

https://www.mediasphera.ru/issues/problemy-reproduktsii/2016/5/downloads/ru/1102572172016051061

10. Радзинский В. Е., Ордиянц И. М., Побединская О. С. «Современные технологии в лечении больных с синдромом истощения яичников». Акушерство и Гинекология №3, 2015, 126-136.

В работе оценена эффективность и безопасность использования дозированного трансдермального геля 17β-эстрадиола (Дивигель) у 230 пациенток репродуктивного и климактерического возраста. В обеих группах в большом проценте случаев терапия продемонстрировала высокую эффективность. Более половины женщин спустя 3 мес терапии эстрогенами смогли забеременеть, и практически у всех женщин из второй группы купировались климактерические проявления.

Статья доступна на сайте журнала, права принадлежат журналу “Акушерство и Гинекология”.

https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-tehnologii-v-lechenii-bolnyh-s-sindromom-istoscheniya-yaichnikov/viewer

Эстрогены и ВРТ

11. Тихаева К.Ю. «Эффективность дозированного трансдермального геля 17β-эстрадиола в подготовке эндометрия в переносу размороженных эмбрионов в полость матки». Проблемы репродукции, 6, 2016 84-88.

Для оценка эффективности дозированного трансдермального геля 17β-эстрадиола в подготовке эндометрия к переносу размороженных эмбрионов в полость матки в программе ВРТ проведено ретроспективное контролируемое исследование. Дозированный трансдермальный гель 17β-эстрадиола показал высокую клиническую эффективность в подготовке эндометрия к криопереносу эмбрионов, а также хорошую переносимость и высокую комплаентность к терапии.

Статья доступна на сайте журнала, права принадлежат журналу “Проблем репродукции”.

https://www.mediasphera.ru/issues/problemy-reproduktsii/2016/6/downloads/ru/1102572172016061084

12. Смирнова А.А. «Применение эстрогенов в программах ВРТ (обзор литературы)» Проблемы репродукции, 4, 2015, 48-59

Представлен обзор мировой литературы, касающейся применения препаратов эстрадиола в циклах ВРТ для подготовки и во время беременности. Обсуждается безопасность высоких концентраций эстрадиола в циклах стимуляции для ЭКО, необходимость дополнительного назначения эстрогенов в лютеиновую фазу цикла, эффективность подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов, целесообразность экзогенного введения эстрогенов при тонком эндометрии, эстрогенный прайминг у пациенток с недостаточным ответом яичников на стимуляцию.

Статья доступна на сайте журнала, права принадлежат журналу “Проблемы репродукции”.

https://www.mediasphera.ru/issues/problemy-reproduktsii/2015/4/downloads/ru/381025-72172015047

13. Mahajan N. and Sharma S. «The endometrium in assisted reproductive technology: How thin is thin?» J Hum Reprod Sci. 2016 Jan-Mar; 9(1): 3–8. (Mahajan N. and Sharma S. «Эндометрий в ВРТ: насколько тонкий «тонкий?»)

Тонкий эндометрий в циклах вспомогательных репродуктивных технологий встречается нечасто (2,4%), но всегда вызывает беспокойство, поскольку связан с более низкой частотой имплантации и частота беременности. Хотя сообщалось о наступлении беременности при толщине эндометрия в 4 и 5 мм, очевидно, что толщина <6 мм связана с тенденцией к снижению вероятности беременности. Проведение заместительной гормональной терапии в циклах переноса замороженных эмбрионов дает лучшие результаты, благодаря улучшению рециптивности эндометрия. Этиология тонкого эндометрия играет важную роль в рециптивности. Было предложено много методов лечения для улучшения состояния эндометрия, но пока ни один из них не общепризнан.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4817285/

Естественные циклы в ЭКО

14. Wolff М, «The role of Natural Cycle IVF in assisted reproduction» Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 33 (2019) 35-45 (Wolff М, «Роль естественных циклов ЭКО во вспомогательной репродукции»).

В статье описаны основные принципы применения естественных циклов в ВРТ. «Естественность» относится только к менструальному циклу, а процесс оплодотворения и перенос происходят с применением ВРТ. Показания достаточно узкие ( особенно, пациентки с очень низким овариальным резервом). Эффективность ниже, чем в традиционных циклах, а разница в стоимости нивелируется за счет необходимости повторных процедур.

https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S1521690X18301192?token=77EB895A22C783C51968812C8B96F647173D6B2FCC609B8CC1A4C56E82419B44E874E6BC46AF2678AD135FC56645D67F&originRegion=eu-west-1&originCreation=20210428191132

Менопаузальная гормональная терапия

15. Mauvais-Jarvis F, Manson JE, Stevenson JC, and Fonseca VA, Menopausal Hormone Therapy and Type 2 Diabetes Prevention: Evidence, Mechanisms, and Clinical Implications, Endocrine Reviews, June 2017, 38(3):173–188). (Mauvais-Jarvis F с соавт, «Менопаузальная гормональная терапия и предотвращение сахарного диабета 2 типа: доказательства, механизмы и клиническая значимость».)

В обзоре представлен современный анализ эпидемиологических, клинических и фундаментальные исследований и предлагается теория связи менопаузы и МГТ на механизмы развития и профилактики сахарного диабета 2 типа.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5460681/

16. Castelo-Branco C, Soveral I «Clinical efficacy of estradiol transdermal system in the treatment of hot flashes in postmenopausal women» Research and Reports in Transdermal Drug Delivery 2014:3

Трансдермальные эстрогены представляют собой эффективное средство лечения приливов в менопаузе и могут иметь дополнительные положительные эффекты по сравнению с пероральным лечением, учитывая, что при использовании трансдермального пути удается избежать метаболизма в печени при первом прохождении. Трансдермальные эстрогены следует рассматривать как эффективный вариант лечения женщин с симптомами менопаузы. Когда было принято решение использовать трансдермальный путь введения, женщину следует проинформировать о преимуществах и побочных эффектах каждой трансдермальной системы, а также принять во внимание ее предпочтения при рекомендации конкретного трансдермального препарата.

https://www.researchgate.net/publication/270131262_Clinical_efficacy_of_estradiol_transdermal_system_in_the_treatment_of_hot_flashes_in_postmenopausal_women

Особенности фармакокинетики

17. Ших Е.В. «Сравнительные клинико-фармакологические аспекты применения пероральных и трансдермальных форм эстрогенов», Акушерство и Гинекология №1 2016 41-46

Проведено сравнение фармакокинетических и клинических обобенностей применения оральной и трансдермльной формы эстрогенов. Продемонстрированы преимущества трансдермальной формы с точки зрения безопсности. Подчеркнута эквивалетность дозы 1 мг 17β-эстрадиол в форме геля и 2 мг (1 драже) эстрадиола валерат.

Статья доступна на сайте журнала, права принадлежат журналу “Акушерство и Гинекология”.

https://cyberleninka.ru/article/n/sravnitelnye-kliniko-farmakologicheskie-aspekty-primeneniya-peroralnyh-i-transdermalnyh-form-estrogenov/viewer

18. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А.,. Громов А.Н,. Керимкулова Н.В «Сравнительное исследование доказательной базы эффективности и безопасности применения пероральной и трансдермальной форм заместительной гормональной терапии эстрогенами у женщин в различные возрастные периоды». Проблемы репродукции, 6, 2013, 86-96

Проведен анализ доказательной базы сравнительных исследований эффективности и безопасности применения различных путей введения моноэстрогенов. Характерной особенностью проанализированной доказательной базы является наличие сверхбольших доказательных исследований (в некоторых из них более 1 млн участников), которые однозначно показали более высокую безопасность трансдермального введения эстрогенов по сравнению с пероральным приемом. Трансдермальная ЗГТ моноэстрогенами позволяет существенно (более чем на 50%) снизить риск тромбоэмболий, онкопатологий, атеросклероза, инсулинорезистентности, системного воспаления и заболеваний желчного пузыря. Рассмотрены данные сравнительных исследований различных форм выпуска трансдермальной и пероральной ЗГТ и практически важные особенности применения трансдермальной ЗГТ с использованием гелевых моноэстрогенов для различных возрастных групп женщин.

Статья доступна на сайте журнала, права принадлежат журналу “Проблемы репродукции”.

https://www.mediasphera.ru/issues/problemy-reproduktsii/2013/6/downloads/ru/031025-72172013619

Эстрогены и COVID19

19. «Managing thromboembolic risk with menopausal hormone therapy and hormonal contraception in the COVID-19 pandemic: Recommendations from the Spanish Menopause Society, Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia and Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia»Maturitas 137 (2020) 57–62 (Управление риском тромбоэмболии при менопаузальной гормональной терапии и гормональной контрацепция при пандемии COVID-19: рекомендации Испанского общества менопаузы).

COVID-19 связан с системным воспалительным ответом и активацией коагуляции при симптоматических заболеваниях. Возможность развития коагулопатии у женщин в пери- и постменопаузе, получающих терапию эстрогенами, делает необходимым рассмотрение антитромботической стратегии, например, использование низкомолекулярных гепаринов (НМГ) или подбор лечебных доз в зависимости от наличия факторов риска. Группа экспертов из различных испанских научных обществ собралась для разработки рекомендаций по ведению женщин, принимающих гормональную терапию в период менопаузы (МГТ) или комбинированную гормональную контрацепцию во время пандемии COVID-19.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7200366/

20. Cagnacci A., et al and the board of the Italian Menopause Society.Reflections and recommendations on the COVID-19 pandemic: Should hormone therapy be discontinued? Maturitas. 2020 Aug; 138: 76–77. (Cagnacci A., с соавт., и Совет Итальянского Общества по менопаузе, «Реакции и рекомендации при пандемии COVID-19: отменять ли гормональную терапию?»).

Рекомендации:гормональную терапию или гормональную контрацепцию продолжать, кроме случаев тяжелого течения; при прогрессировании заболевания следует применять препараты гепарина в качестве антикоагулянта, противовоспалительного и иммуномодулирующего агента; следует рассмотреть возможность перехода на трансдермальные формы эстрогенов; при начале или возобновлении терапии следует отдавать предпочтение трансдермальным формам эстрогенов; следует помнить о возможном развитии кровотечения при отмене терапии.

https://www.researchgate.net/publication/342264582_Reflections_and_recommendations_on_the_COVID-19_pandemic_Should_hormone_therapy_be_discontinued

Менопаузальная гормональная терапия и рак молочной железы

21. «Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence» www.thelancet.com Published online August 29, 2019 1-10 («Тип и продолжительность приема МГТ и риски рака груди: индивидуальный метанализ участников мировой статистики»).

В среднем для женщин со средним весом в развитых странах 5-летняя продолжительность применения МГТ, начиная с 50 лет, увеличивает заболеваемость раком груди в возрасте 50–69 лет примерно на один случай среди 50 пользователей эстрогена плюс ежедневные препараты прогестагена; и среди 70, принимающих эстроген плюс циклические препараты прогестагена; и на один случай из каждых 200 пользователей препаратов, содержащих только эстроген. Через 10 лет применения МГТ риски удваиваются.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31709-X/fulltext

22. Climent-Palmer M and Spiegelhalter D «Hormone replacement therapy and the risk of breast cancer: How much should women worry about it?» Post Reproductive Health 2019, Vol. 25(4) 175–178 (Marıa Climent-Palmer и David Spiegelhalter «Гормонозаместительная терапия и риск рака молочной железы: насколько женщины должны об этом волноваться?»)

Обсуждаются результаты эпидемиологического анализа по заболеваемости РМЖ, опубликованного в «Lancet». Дается методологическая и статистическая интерпретация результатов.

https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/2053369119898586?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed